L’International Conference on Lactoferrin si tiene ogni due anni in diverse parti del mondo. Nel 2021, si è tenuta a Pechino, dove, vista la situazione pandemica, è stata dedicata un’intera sessione agli effetti della lattoferrina sul coronavirus.
La lettura inaugurale è stata affidata alla prof.ssa Piera Valenti, membro dell’International Commitee on Lactoferrin e altre nove relazioni, sempre sulla lattoferrina e SARS-CoV-2, sono state presentate da ricercatori provenienti da ogni parte del mondo.
Utilizzando sia diverse linee epiteliali che linee macrofagiche umane, i vari ricercatori hanno dimostrato che la lattoferrina inibisce, nelle fasi precoci, l’entrata del virus nelle cellule e, conseguentemente, l’infezione da SARS-CoV-2 poiché si lega agli eparansolfati proteoglicani delle cellule e alle glicoproteine spike del virus. I risultati dei trial clinici presentati, anche se solamente su centinaia di pazienti COVID-19, hanno attestato che, oltre ai vaccini, una strategia vincente contro il COVID-19 può essere rappresentata da un trattamento repentino, con la lattoferrina, in pazienti affetti da SARS-CoV-2.
Trattamento repentino, spiega la prof.ssa Valenti, è quello rappresentato dalla somministrazione di 1 g di lattoferrina al giorno, subito dopo il risultato positivo del tampone molecolare, somministrazione che viene prolungata fino alla negativizzazione dello stesso.
Al contrario, altri ricercatori hanno trovato che, qualora il trattamento con la lattoferrina (800 mg/die) venga iniziato al momento del ricovero ospedaliero, che avviene mediamente dopo 12 giorni dalla positivizzazione del tampone molecolare, non si evidenziano delle differenze nell’inibizione di SARS-CoV-2 tra i pazienti trattati con lattoferrina e quelli non trattati. Questi risultati, peraltro attesi, dimostrano che il trattamento con la lattoferrina e, probabilmente anche con altri antivirali, è vincente fintanto che la situazione del paziente non sia compromessa.
Si hanno evidenze dell’efficacia della lattoferrina nei confronti delle varianti?
Si, si è osservato che il legame tra la lattoferrina e spike avviene sia con la variante Wuhan che con la variante alfa, beta, delta mentre non si hanno ancora dati sulla possibile interazione con la variante omicron.
Pertanto, quali conclusioni sono state raggiunte sull’utilizzo della lattoferrina nella lotta a SARS-CoV-2?
In effetti, l’International Conference si è conclusa affermando che la lattoferrina non è un prodotto miracoloso di per sé ma che, invece, possa essere considerato come un importante, efficace e valido trattamento supplementare alla terapia standard (standard of care) nel caso di pazienti sintomatici o come un trattamento unico nei pazienti asintomatici purché si inizi subito dopo la risposta positiva del tampone molecolare negli asintomatici o ai primi sintomi nei pazienti sintomatici. In particolare, l’efficacia della lattoferrina si basa su alcune sue uniche e peculiari caratteristiche rappresentate dalla capacità di risolvere i disordini dell’omeostasi del ferro e dell’infiammazione.
Allora state proseguendo gli studi sull’attività anti-SARS-CoV-2 della lattoferrina?
Certamente, nonostante lo scetticismo di alcuni colleghi, non esperti sulla lattoferrina e le sue molteplici attività che coinvolgono anche l’omeostasi del ferro, la ricerca internazionale prosegue, come dimostrano le numerose pubblicazioni internazionali ed il titolo della XV International Conference on Lactoferrin: “Highlight: Effect of lactoferrin on coronavirus”.
Anche se è ormai di dominio pubblico che l’infezione da SARS-CoV-2 scatena una tempesta citochinica, si sono trascurati, al contrario, gli effetti che alcune di queste citochine pro-infiammatorie inducono, creando dei disordini nell’omeostasi del ferro. Infatti, una citochina pro-infiammatoria, l’interleuchina-6 up-regola l’epcidina, un peptide che influenza l’omeostasi del ferro e down-regola la ferroportina, unica proteina in grado di esportare il ferro dalle cellule al circolo.
Conseguentemente, nell’infiammazione si crea all’interno delle cellule un eccesso di ferro che aumenta la sintesi di quegli enzimi che vengono utilizzati per la traduzione, traslazione ed assemblaggio del virus. In altre parole, l’eccesso di ferro libero intracellulare incrementa l’efficienza di replicazione del virus, aumentando così la severità dell’infezione virale.
La lattoferrina, oltre a legarsi agli eparansolfati proteoglicani e a spike impedendo l’entrata del virus nelle cellule, diminuisce significativamente la sintesi di interleuchina-6 down-regolando l’epcidina e up-regolando la ferroportina. In tal modo, si ristabilisce l’omeostasi del ferro ed in particolare l’export del ferro dalla cellula al circolo, con conseguente diminuzione dell’eccesso intracellulare di ferro e della replicazione del virus.
Può spiegarsi meglio?
Certamente, con grande piacere! Gli scettici hanno sempre sostenuto che non ci sono evidenze scientifiche sull’efficacia della lattoferrina perché i trial clinici sono preliminari, retrospettivi, non randomizzati ed eseguiti su pochi pazienti (centinaia). Tuttavia, non si è mai fatta menzione della potenzialità e delle peculiarità della lattoferrina il cui meccanismo d’azione è descritto in numerosissime pubblicazioni apparse su importanti riviste internazionali come Nature, PNAS, etc…..
D’altra parte, i limiti dei trial clinici eseguiti sono stati chiaramente dichiarati nelle pubblicazioni su riviste internazionali in cui si afferma che, dopo i fondamentali lavori in vitro eseguiti da gruppi di scienziati indipendenti appartenenti alle Università di Roma La Sapienza, di Roma Tor Vergata, di Padova, University of Michigan, University of Texas e McGovern Medical School Houston, questi trial rappresentano la base da cui proseguire lo studio su un più ampio numero di pazienti e da cui disegnare ulteriori studi randomizzati in doppio cieco.
Perché definisce i lavori in vitro pubblicati, fondamentali ?
Perché non esiste un solo lavoro scientifico pubblicato che smentisca i risultati ottenuti in modelli in vitro che dimostrano l’efficacia della lattoferrina nei confronti dell’infezione virale, descrivendone il meccanismo d’azione e perché, anche se su un piccolo numero di pazienti COVID-19, i trial pubblicati confermano l’efficacia della lattoferrina nell’azione di contrasto nei confronti di SARS-CoV-2.
Può entrare più nel dettaglio?
Innanzitutto, occorre ricordare che la lattoferrina è una proteina naturale dell’immunità innata, in grado di celare due ioni ferrici per molecola. E’ presente nelle secrezioni umane incluso il latte materno ed è sintetizzata dai neutrofili nei siti d’infezione ed infiammazione. E’ così una proteina multifunzionale in grado di agire nei confronti di diverse malattie. Infatti, molte malattie hanno in comune i medesimi temi di patogenicità come quelli rappresentati dalle infezioni, dai processi infiammatori e dai disordini dell’omeostasi del ferro.
La lattoferrina svolge un ruolo cruciale, unico ed originale contro le infezioni virali incluse quelle da SARS-CoV-2 sia mediante un’azione topica/locale che sistemica. L’azione topica/locale consiste, come ho accennato precedentemente, nel legame tra la lattoferrina e gli eparansolfati proteoglicani delle cellule e tra la lattoferrina e le glicoproteine spike di SARS-CoV-2. Quest’azione competitiva della lattoferrina attraverso legami alla cellula e al virus è facilitata, anzi indotta, dalla sua carica altamente cationica (positiva). L’azione sistemica invece si esplica nei confronti del sistema immunitario innato ed adattativo.
Inoltre, la lattoferrina svolge un’azione antiinfiammatoria nei confronti delle citochine pro-infiammatorie inclusa l’IL-6 che induce la sintesi epatica dell’epcidina. L’epcidina si lega ad un altro regolatore dell’omeostasi del ferro, la ferroportina, che viene internalizzata e degradata così che il ferro è inibito nella sua uscita dalla cellula e si accumula al suo interno. Questo accumulo intracellulare di ferro aumenta la moltiplicazione dei virus penetrati nella cellula perché gli enzimi che inducono la trascrizione, traslazione e l’assemblaggio virale contengono il ferro.
L’azione antinfiammatoria della lattoferrina sia locale sulle mucose infette che sistemica inibendo la sintesi delle citochine pro-infiammatorie circolanti, ripristina l’omeostasi del ferro diminuendo l’eccesso di ferro libero intracellulare che è così dannoso da indurre la formazione di radicali tossici dell’ossigeno (superossidi) ed il danno cellulare come pure da favorire lo sviluppo di infezioni virali.